Nós pensamos que o DNA passou nossas vidas até descobrirmos que o RNA está no comando

EUN 1957, apenas quatro anos depois que Francis Crick e outros cientistas resolveram o enigma da estrutura do DNA – a agora famosa dupla helix – Crick expôs o que chamou de “dogma central” da biologia molecular, que seu colega James Watson disse mais tarde que implicava que informações biológicas fluem inexorável do DNA para RNA para proteínas. Embora Watson estivesse simplificando demais, a mensagem era que o objetivo da dupla hélice em nossos cromossomos é manter, em forma codificada, plantas para as proteínas que constroem e mantêm nosso corpo. O primo químico do DNA, RNA, foi o mensageiro que transporta instruções de DNA da hélice dupla no núcleo da célula para a maquinaria de fabricação de proteínas, chamada ribossomo, espalhada pela célula.

A missão da Biologia Molecular, ao que parecia, era decifrar essas instruções genéticas. Mas, nos últimos anos, os pesquisadores descobriram uma variedade estonteante de moléculas de RNA (NCRNA) “não codificantes” que fazem algo diferente de instruções de DNA de balsa para proteínas. Eles desempenham uma variedade surpreendentemente ampla de funções bioquímicas. Parece agora que nosso genoma pode ser pelo menos um repositório de planos para o RNA vital e não codificante como para proteínas. Essa mudança no pensamento tem sido “revolucionária”, diz Thomas Cech, que compartilhou o Prêmio Nobel de 1989 em Química com Sidney Altman por descobrir moléculas de RNA, chamadas ribozimas, que podem catalisar reações bioquímicas. “O DNA é coisa antiga, material do século XX”, diz Cech. “É um pônei de um truque. Tudo o que faz é armazenar informações biológicas, o que é requintadamente bem. Mas é inerte-não pode fazer nada sem seus filhos, RNA e proteínas.”

O RNA é criado quando uma enzima chamada RNA polimerase lê uma sequência de DNA e constrói uma molécula de RNA correspondente – um processo conhecido como transcrição. A descoberta, nas últimas três décadas, de milhares de RNAs não codificantes anteriormente desconhecidos “tem sido alucinante”, diz Maite Huarte, biólogo molecular da Universidade de Navarra em Pamplona, Espanha. O RNA não codificante desempenha muitos papéis, geralmente envolvendo a regulação de outros genes-por exemplo, determinando se os genes codificadores de proteínas são transcritos para o RNA mensageiro (mRNA) e como (ou se) essa molécula é editada e depois traduzida em uma proteína. Nesse caso, o RNA parece controlar como as células usam seu DNA. Essas funções transformam o popular dogma central, que era uma rua de mão única do DNA para o mRNA e as proteínas, em um sistema aberto, com informações que fluem em todas as direções entre DNA, proteínas, células e organismo.

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Igualmente fascinante, diz Huarte, é que os ncRNAs não pertencem a apenas uma família de moléculas. “O RNA é altamente versátil e a natureza explora essa versatilidade”, diz ela. Os cientistas sabem desde a década de 1950 que os ribossomos contêm RNA ribossômico e usam o RNA de transferência para coletar aminoácidos que são costurados em proteínas. Mas por muito tempo aqueles pareciam anomalias. Então, na década de 1980, Cech e Altman descobriram um novo tipo de ncRNA: ribozimas que clivam e editam a si mesmas e a outros RNAs. E nos anos 90, os pesquisadores começaram a encontrar nCRNAs humanos que tinham funções regulatórias. Um gene chamado Xist, envolvido no “silenciamento” de um dos dois cromossomos X nas células de fêmeas cromossômicas, codificadas não uma proteína, mas um longo RNA não codificante que parece envolver o cromossomo e impedir sua transcrição.

“Os livros didáticos há 25 anos declararam com confiança que o RNA consistia em (três tipos). Agora existem centenas, provavelmente muitos milhares, de outros tipos.” – Thomas Cech Universidade do Colorado Boulder

Enquanto isso, os biólogos moleculares Victor Ambros e Gary Ruvkun encontraram moléculas curtas de RNA não codificantes que interagem com o mRNA para silenciar um gene correspondente. Essa camada extra de regulação gênica – controlando se um mRNA é usado para fazer uma proteína – parece ser uma característica essencial no crescimento de organismos complexos. Os cientistas vincularam mutações genéticas que impedem a regulação de genes pelos ncRNAs a uma ampla gama de doenças, incluindo câncer. “Estamos nos aproximando de algumas aplicações biomédicas realmente emocionantes”, diz Huarte. “De novas ferramentas de diagnóstico a terapias direcionadas inovadoras, o potencial dos ncRNAs é enorme.”

Cech diz que foi um RNA de “grande surpresa” poderia desempenhar papéis tão diversos. Essa surpresa ficou aparente em 2012, quando os cientistas que trabalham em um projeto internacional chamado Encode relataram que até 80 % do nosso DNA tem função bioquímica em algumas células em algum momento, e grande parte desse DNA é transcrito para o RNA, desafiando a crença de longa data de que a maior parte do nosso genoma é “lixo” acumulado no curso da evolução.

Esta não é uma visão de consenso. Alguns pesquisadores argumentam que, pelo contrário, a maior parte do RNA transcrita do DNA, mas não traduzida em proteína, é “ruído”, porque a maquinaria de transcrição é bastante indiscriminada. Esse barulho será realmente o resultado final para alguma transcrição. Parece agora que genes não codificadores conhecidos superam os genes que codificam proteínas por um fator de cerca de três, de acordo com algumas estimativas.

Muitas vezes, é difícil, no entanto, descobrir exatamente o que o RNA está fazendo. Algumas dessas moléculas podem ser transcritas apenas em tipos específicos de células ou em um estágio específico no desenvolvimento embrionário, por isso seria fácil perder seu momento de ação. “Eles são incrivelmente específicos do tipo celular”, diz a bióloga molecular Susan Carpenter, da Universidade da Califórnia, Santa Cruz. Mas, por causa disso, ela diz: “Quanto mais olhamos, mais encontramos”.

Não obstante as ambiguidades, a ascensão do RNA transformou a biologia molecular. “Os livros didáticos há 25 anos afirmaram com confiança que o RNA consistia em RNA mensageiro, RNA de transferência e RNA ribossômico”, diz Cech. “Agora existem centenas, provavelmente muitos milhares, de outros tipos.” O século XXI, ele diz, “é a idade do RNA não codificante”.

Temos muito mais a aprender. Não sabemos quanta ncRNA funcional existe, muito menos o que as muitas variedades fazem. E “Quando respondemos a uma pergunta, ele levanta 10 novos”, diz Carpenter. Como os cientistas descobrem mais sobre os muitos tipos e papéis do RNA, os pesquisadores médicos podem descobrir possíveis aplicações terapêuticas, mas as implicações mais profundas são sobre como a vida funciona. Para que os organismos complexos sejam viáveis, simplesmente não é suficiente ter um “plano genético” que seja lido. Eles precisam ser capazes de mudar, em tempo real, como seus genes são usados. O RNA parece oferecer maneiras incrivelmente responsivas e versáteis de fazer isso.